Browsing by Author "Kara, Murat"

Now showing 1 - 3 of 3

Citation - WoS: 8
Citation - Scopus: 9
Crm1 Inhibitory and Antiproliferative Activities of Novel 4'-alkyl Substituted Klavuzon Derivatives
(Elsevier Ltd., 2017) Kanbur, Tuğçe; Kara, Murat; Kutluer, Meltem; Şen, Ayhan; Delman, Murat; Alkan, Aylin; Otaş, Hasan Ozan; Akçok, İsmail; Çağır, Ali
Klavuzons are 6-(naphthalen-1-yl) substituted 5,6-dihydro-2H-pyran-2-one derivatives showing promising antiproliferative activities in variety of cancer cell lines. In this work, racemic syntheses of nine novel 4′-alkyl substituted klavuzon derivatives were completed in eight steps and anticancer properties of these compounds were evaluated. It is found that size of the substituent has dramatic effect over the potency and selectivity of the cytotoxic activity in cancerous and healthy pancreatic cell lines. The size of the substituent can also effect the CRM1 inhibitory properties of klavuzon derivatives. Strong cytotoxic activity and CRM1 inhibition can be observed only when a small substituent present at 4′-position of naphthalen-1-yl group. However, these substituents makes the molecule more cytotoxic in healthy pancreatic cells rather than cancerous pancreatic cells. Among the tested compounds 1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-9-yl substituted lactone was the most cytotoxic compound and its antiproliferative activity was also tested in 3D spheroids generated from HuH-7 cell lines.
Syntheses of Novel 3,6-Dihydro and Klavuzon Derivatives
(Izmir Institute of Technology, 2015-07) Kara, Murat; Çağır, Ali
The styryl-lactones are a group of secondary metabolites which have unsaturated lactone moiety in their structures. One of the most important member of this group of compound is goniothalamin. Goniothalamin and its analogs having a common -unsaturated lactone moiety. Investigations on these species have been increased in the last decade because of their interesting biological activities. Present study aims the synthesis of novel 4’-alkyl substituted klavuzon and naphthalen-1-yl substituted 3,6-dihydro-2H-pyran-2-one derivatives. Syntheses were started with the preparation of ethyl 4-(bromomethyl)-1-naphthoate. Copper-catalyzed cross coupling reactions between ethyl 4-bromoethyl-1-naphthoate and Grignard reagents gave alkyl substituted esters. Next, alkylated ester derivatives were converted to alklylated-naphthaldehyde derivatives via reduction with LiAlH4 and then oxidation with PCC. Allylation reaction of corresponding aldehydes with allylmagnesium bromide gave homoallylic alcohols. Finally, homoallylic alcohols were reacted with acryloyl chloride in the presence of a base to produce acrylate esters, then ring closing metathesis by second generation Grubbs’ catalyst yielded the final klavuzon derivatives. Additionally, synthesis of new five -unsaturated lactone derivatives was also completed. Vinylation reaction of corresponding aldehydes with vinylmagnesium bromide gave the allylic alcohols. Coupling reactions of these alcohols with 3-butenoic acid in the presence of DCC/DMAP yielded the ester. Ring closing metathesis of the related ester was studied by using 2nd generation Grubbs’ catalyst.
Yeni 5,6-dihidro-2h-piran-2-on Türevlerinin Kanserli ve Sağlıklı Pankreas Hücreleri Üzerindeki Sitotoksik Aktivitelerinin Mekanistik İncelenmesi
(2015) Çağır, Ali; Kanbur, Tuğçe; Kara, Murat
Proje kapsamında on adet yeni 4-alkilnaftalin-1-il sübstitüeli 5,6-dihidro-2H-piran-2-on türevi ile beş adet 1-naftil sübstitüeli 3,6-dihidro-2H-piran-2-on türevinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentezlere 4-metil-1-naftoik asitten başlanmış ve yedi basamakta tamamlanmıştır. İlk basamakta naftoik asitin etanolle kondenzasyonundan etil ester elde edilmiş daha sonra NBS ile benzilik brominasyonu gerçekleştirilmiştir. Elde edilen 4- (bromometil)-1-naftoatın alkilmagnezyum kupratlarla olan tepkimesinden benzilik alkilasyon gerçekleştirilmiş ve daha sonra etil 4-alkil-1-naftoat türevleri önce LiAlH4 ile benzilik alkollere indirgenmiş sonrasında ise PCC ile aldehitlere çevrilmişlerdir. Elde edilen aldehitlere yine yüksek verimlerle allilmagnezyum bromür eklenmiş ve homoallilik alkoller oluşturulmuştur. Bu alkoller daha sonra akrilat esterlerine çevrildikten sonra Grubbs katalizörü ile hedeflenen ,- doymamış laktonlara çevrilmişlerdir. Sentez yönteminde benzilik C-C bağ oluşturulması hariç diğer tepkimelerde genelde yüksek verimler elde edilmiştir. Sentezleri tamamlanan yeni 4-alkilnaftalin-1-il sübstitüeli 5,6-dihidro-2H-piran-2-on türevleri sağlıklı pankreas (HPDEC) ve pankreas kanseri (MIA PaCa-2) hücreleri üzerinde test edilmiş ve moleküllerin her iki hücre hattına da sitotoksik etkisi olduğuna ve herhangi bir seçicilik göstermediği gözlemlenmiştir. Bunun yanında kuvvetli sitotoksik etkiye sahip 4- metilnaftalin-1-il sübstitüeli 5,6-dihidro-2H-piran-2-on maddesinin düşük dozlarda pankreas kanser hücrelerinde apoptoza neden olmazken S1 fazında arreste neden olduğu, yüksek dozlarda ise apoptoza neden olurken hem S hem de G2 arreste neden olduğu gözlemlenmiştir. Daha önce naftalin-1-il sübstitüeli 5,6-dihidro-2H-piran-2-on türevlerinin Topo I enzimi üzerindeki inhibisyon etkisi tarafımızdan gösterilmişti. Burada ise bu inhibisyonun zamana bağlı olduğu ve naftalin-1-il sübstitüeli 5,6-dihidro-2H-piran-2-on türeviyle Topo I enziminin preinkübasyonunun inhibisyona olumlu etkisi olduğu belirlenmiştir. Muhtemel Topo I inhibisyonuyla açığa çıkacak DNA kırıklarını belirleyebilmek içinse KOMET kuyruk oluşum assayı yapılmış ve 5 ile 10 μM dozlarda 4-metilnaftalin-1-il sübstitüeli 5,6-dihidro-2H-piran-2- on ile 24 saat inkübe edilen MIA PaCa-2 hücrelerinde DNA kırıklarının oluşumu bariz bir şekilde ortaya konmuştur.